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Wentworth Earl Miller est né le 2 Juin 1972 à Chipping Norton en Angleterre, avec des origines russe, française, hollandaise, syrienne et libanaise du côté de sa mère et anglaise, allemande, africaine et jamaicaine du côté paternel.
Wentworth a grandi à Brooklyn, New York et a fait ses études universitaires dans la prestigieuse école de Princeton. Avec un degré en littérature anglaise en main, il décide de s'installer à Los Angeles et se lancer dans l'industrie des films, mais derrière la caméra. Il décroche un petit boulot dans une petite compagnie produisant des téléfilms pour la télévision. Mais il réalise vite que cette envie de jouer ne l'a pas quitté depuis son enfance et décide alors de repasser de l'autre côté de la caméra.
Pendant les années qui suivent, Wentworth décroche plusieurs petits rôles dans des séries télés comme Buffy contre les vampires, Urgences, le monde de Joan...
Son premier vrai rôle est tout d'abord dans le film Dinotopia puis dans La couleur du mensonge, où il joue aux côtés de Anthony Hopkins et Nicole Kidman.
Wentworth se fait connaître du monde entier lorsqu'il se fait engager dans la série Prison Break pour interpreter le personnage de Michael Scofield, ce qui lui vaut notammnent une nomination pour le Golden Globe de la meilleure performance dans une série télévisé en 2006.